Spider-Man กลับมาเพื่อหยุดแผนการชั่วร้ายของ Doctor Octopus แต่ไม่ใช่ทุกอย่างจะเป็นไปตามแผนเมื่อดร. เคิร์ต คอนเนอร์ส เพื่อนของสไปดี้แปลงร่างเป็นลิซาร์ด